Нарушения метаболизма липидов Регуляция липидов в плазме крови. Транспорт липидов

Свойства липидов зависят от спирта и насыщенности жирных кислот. Большинство липидов проявляют следующие свойства:

Липиды не растворимые в воде и полярных растворителях, т.к. не имеют в своем составе полярных групп. При появлении полярных групп в молекуле жира, например в моно- и диглицеридах или фосфолипидах, они частично взаимодействуют с водой.

ВЖК входящие в состав липидов влияют на температуру плавления. С увеличением числа двойных связей в ВЖК снижается температура плавления липидов, поэтому все жиры, содержащие в своем составе только насыщенные ВЖК при комнатной температуре – твердые, а ненасыщенные ВЖК – жидкие, чем больше ненасыщенных жирных кислот, тем меньше температура плавления.

При растворении в некоторых растворителях жиры способны эмульгироваться, т.е. равномерно распределяться в растворе. Эмульсии – это вид дисперсной системы, которая состоит из двух несмешивающихся жидкостей, одна из которых в виде капелек диспергирована в массе другой (капельки жира в молоке). При отстаивании эмульсии жидкости вновь разделяются. Для предотвращения склеивания частиц добавляют специальные вещества – эмульгаторы. В организме человека перевариванию подвергаются только эмульгированные жиры, а основными эмульгаторами жира являются желчные кислоты и белки. Молекулы эмульгатора имеют в своем составе гидрофильные и гидрофобные группы. В эмульсии эмульгатор гидрофильными группами обращен к воде, а гидрофобными – к слою жира. Частицы, которые при этом образуются называют мицеллы.

Масло эмульгатор-

Гидрофильная-гидрофобная часть

Вода капля жира

Химические свойства липидов зависят от входящих в их состав кислот и спиртов, например, если присутствуют ненасыщенные жирные кислоты, то липиды могут подвергаться гидратированию, т.е. присоединению водорода (используют при получении маргарина).

4. 6. Отдельные представители липидов и их значение для организма.

Простые липиды.

К этой группе липидов относятся сложные эфиры спиртов (глицерина, олеинового спирта и холестерина) и ВЖК.

Триацилглицерины ТАГ или нейтральные жиры образованы трехатомным спиртом глицеринов и ВЖК. Общая формула может быть представлена в следующем виде:

Н2С – О – С ВЖК1

О глицерин вжк2

НС – О – С

Н2С – О – С

Где R1, R2, R3 – остатки высших жирных кислот.

ТАГ – основные компоненты адипоцитов жировой ткани, являющейся депо нейтральных жиров в организме человека и животных. В тканях и при переваривании ТАГ могут образовываться их производные: диацилглицериды (состоят из глицерина и 2 ВЖК) и моноацилглицериды (состоят из глицерина и 1 ВЖК). Большиество ТАГ содержат в своем составе остатки пальмитиновой, стеариновой, олеиновой и линолевой кислот. При этом состав ТАГ из различных тканей одного и того же организма может существенно отличаться. Так подкожный жир богат насыщенными жирными кислотами, а жир печени содержит больше ненасыщенных жирных кислот.

Воски – сложные эфиры высших одноатомных или двухатомных длинноцепочечных спиртов (число атомов углерода от 16 до 22) и высокомолекулярных жирных кислот. В состав восков могут входить небольшое количество углеводов с числом углеродных атомов 21-35, свободных жирных кислот и спиртов. Это твердые вещества. Они выполняют в основном защитные функции: ланолин у человека предохраняет волосы и кожу от воздействия воды, воск защищает листья и плоды от проникновения воды и микробов, под слоем пчелиного воска хранится мед, воск обнаружен в составе капсул туберкулезных бацилл.

Сложные липиды.

К сложным липидам относится большая группа соединений, в состав которых кроме спиртов и ВЖК входят и другие вещества: фосфорная и серная кислоты, моносахариды и их производные, азотистые основания и др.

Фосфолипиды (фосфатиды) – это липиды, в состав которых содержится азотистое основание и фосфорная кислота. Различают глицерофосфолипиды и сфингофосфолипиды.

Глицерофосфолипиды (глицерофосфатиды) состоят из глицерина, насыщенной и ненасыщенной жирной кислоты (прикреплены к двум атомам углерода) и фосфорной кислотой и азотистым основанием (прикреплены к третьему углеродному атому). Азотистые основания представлены холином, серином и этаноламином.

Глицерин ВЖК Р – остаток фосфорной кислоты

Фосфатидилхолин (лецитин) и фосфатидилэтаноламин (кефалин) являются главными липидными компонентами большинства биологических мембран.

Сфингофосфолипиды вместо глицерина содержат двухатомный ненасыщенный спирт сфингозин.

ВЖК ВЖК – высшая жирная кислота

Сфингозин ВЖК Р – остаток фосфорной кислоты

Р – О – А А – азотистое основание

Представителем этой группы является сфингомиелин, который состоит из сфиегозина, остатка жирной кислоты, остатка фосфорной кислоты и холина. Сфингомиелин обнаружен в мембранах растительных и животных клеток. Особенно богата им нервная ткань, в частности мозг, т.к. сфингомиелин обнаружен в миелиновых оболочках нервов.

Свойства фосфолипидов:

Фосфолипиды дифильны, т.е. способны растворяться как в воде, так и в неполярных растворителях. Их молекула построена таким образом, что имеет гидрофильную часть (глицерин, фосфорная кислота и азотистое основание) и гидрофобную часть (ВЖК).

За счет своего строения, при смешивании воды и масла они будут располагаться так, что их гидрофобная часть будет направлена к маслу, а гидрофильная - к воде. При этом образуется бимолекулярный слой. На этом основано участие фосфолипидов в построении биологических мембран. При определенных условиях они могут образовывать мицеллы или липосомы – замкнутый липидный бислой, внутри которого оказывается часть водной среды. Это свойство находит применение в косметологии и клинике.

Фосфолипиды имеют заряд. Так при рН 7,0 их фосфатная группа несет отрицательный заряд. Азотсодержащие группировки холин и этаноламин при рН 7,0 несут положительный заряд. Таким образом при рН 7,0 глицерофосфатиды, содержащие эти азотные группы будут биполярны и иметь нейтральный заряд. Серин имеет одну амино- и одну карбоксигруппу, поэтому фосфотидилсерин несет суммарный отрицательный заряд.

Роль фосфолипидов в организме человека:

Участвуют в образовании клеточных мембран (фосфолипидный бислой).

Влияют на функции мембран – избирательную проницаемость, реализацию внешних воздействий на клетку.

Формируют гидрофильную оболочку липопротеидов, способствуя транспорту гидрофобных липидов.

Участвуют в активизации протромбина, биосинтезе белка и др.

Гликолипиды – это сфинголипиды, не содержащие фосфорную кислоту и азотистое основание, а содержащие углеводы. По составу они делятся на: 1. Цереброзиды – состоят из сфингозина, ВЖК иD-галактозы.

Сфингозин ВЖК

Галактоза

Ганглиозиды (мукополисахариды) – сфиегозин, ВЖК, D-глюкозу,D-галактозу и сиаловую кислоту (N-ацетилнейраминовую кислоту илиN-ацетилглюкозамин).

Сфингозин ВЖК

Глюкоза Галактоза Сиаловая кислота

Роль гликолипидов в организме:

Входят в состав клеточных мембран, особенно в состав ткани мозга и нервных волокон. В составе белого вещества преобладают цереброзиды, в составе серого вещества – ганглиозиды.

Ганглиозиды способны восстанавливать электровозбудимость мозга и обезвреживать бактериальные токсины (столбняка и дифтерита).

Сульфолипиды или сульфатиды – это гликолипиды, содержащие остаток серной кислоты. Отличаются от церебразидов тем, что вместо галактозы содержит остаток серной кислоты.

Сфингозин ВЖК

Серная кислота

Основная их роль в организме, в том что они входят в состав миелиновых оболочек нервов.

Липопротеиды - комплекс липидов с белками, с помощью которого липиды могут транспортироваться по организму. По строению – это сферические частицы, наружняя оболочка которых образована белками, фосфолипидами и холестерином (что и позволяет им передвигаться по крови), а внутренняя часть – липидами и их производными. В зависимости от соотношения белка и липидов различают следующие виды липопротеидов:

Хиломикроны – наиболее крупные липопротеиды. Содержат 98-99 % липидов и 1-2 % белка. Они образуются в клетках слизистой оболочки кишечника и обеспечивают транспорт липидов из кишечника в лимфу, а затем в кровь. Хиломикроны распадаются под действием фермента липопротеидлипазы. Кровь содержащая большое количество хиломикронов называется хилезной.

Липопротеиды очень низкой плотности ЛПОНП (бетта-липопротеины)– 7 - 10 % белка, 90-93 % липидов. Они синтезируются в печени и содержат 56 % ТАГ и 15 % холестерина от общего количества липидов. Основное назначение – транспорт ТАГ из печени в кровь.

Липопротеиды низкой плотности ЛПНП (бетта-липопротеины) – количество белка 9-20 %, липидов 91-80 %. Среди липидов преобладают холестерин и ТАГ (до 40 %). Образуются в кровотоке из ЛПОНП под действием липопротеидлипазы. Основное их назначение – транспорт холестерина в клетки органов и тканей. Разрушаются в лизосомах клетки.

Липопротеиды высокой плотности ЛПВП (альфа-липопротеины) – белка 35-50 %, липидов 65-50 %. Липиды представлены холестерином и фосфолипидами. Это самые мелкие из липопротеидов. Образуются в печени в «незрелом виде» и содержат только фосфолипиды, затем поступают в клетки тканей и «забирают» холестерин из клетки. В «зрелом» виде поступают в печень, где разрушаются. Основное назначение – удаление избытка холестерина с поверхности клеток.

Высшие спирты.

К высшим спиртам относятся холестерин и жирорастворимые витамины А, D, Е. Холестерин является циклическим спиртом, содержащим 2 бензольных и одно циклопентановое кольцо, содержит 27 углеродных атомов. Это кристаллическое белое, оптически активное вещество, которое плавится при 150 С. Он не растворим в воде, но легко экстрагируется из клеток хлороформом, эфиром, бензолом или горячим спиртом. С ВЖК может образовывать сложные эфиры - стериды.

Роль холестерина в организме человека:

Является предшественником многих биологически важных соединений: стероидных гормонов (половых, глюкокортикоидов, минералокортикоидов), желчных кислот, витамина D.

Входит в состав клеточных мембран и липопротеидов.

Повышает устойчивость эритроцитов к гемолизу.

Служит своеобразным изолятором для нервных клеток.

Обеспечивает проведение нервных импульсов.

Высшие углеводы.

К высшим углеводам относятся производные пятиуглеродного углевода изопрена – терпены. Терпены, содержащие 2 молекулы изопрена, называются монотерпенами, а три молекулы – секвитерпенами.

Терпены обнаружены в большом количестве в растениях, они придают свойственный им аромат и служат главным компонентом душистых амсел, получаемых из растений. К терпенам относятся также каротиноиды (предшественники витамина А) и природный каучук.

Транспортные формы липидов

Транспорт и метаболические превращения липидов в крови

Новосинтезированные ТАГ, фосфолипиды и другие всосавшиеся липиды покидают клетки слизистой кишечника, попадая сначала в лимфу, а с током лимфы – в кровь. В связи с тем, что большинстволипидов нерастворимы в водной среде, транспорт их в лимфе, а затем – в плазме крови осуществляется в комплексе с белками.

Жирные кислоты в крови ассоциированы с альбумином, а другие липиды транспортируются в составе специальных частиц – липопротеинов .

Электронная микроскопия выделенных видов липротеиновых частиц показала, что они представляют собой сферичес­кие частицы, диаметр которых уменьшается с увеличением плотности (таблица 1). Липопротеины состоят из ядра, включаю­щего гидрофобные липиды - триацилглицериды, эфиры хо­лестерина и др., в то время как наружная часть, находящаяся в контакте с плазмой крови, содержит амфифиль ные липиды: фосфолипиды, свободный холестерин. Белковые компоненты (апопротеины) своими гидрофобными участками располагаются во внутренней части липопротеиновых частиц, а гидрофильными - преимущественно на поверхности.

Таблица 1. Характеристика липопротеидов.

Частицы липопротеины – макромолекулярные комплексы, внутренняя часть которых содержит нейтральные липиды (ТАГи эфиры холестерина), а поверхностный слой состоит из фосфолипидов и специфических липидтранспортных белков, называемых аполипопротеинами.

Липопротеины классифицируют на основании подвижности их в электрическом поле (при проведении электрофореза). При проведении электрофорезе липопротеины подразделяются на фракции, одна из которых остается на старте (хиломикроны), другие мигрируют к зонам глобулинов – β-ЛП, пре-β-ЛП, α-ЛП.

По величине гидратной оболочки их принято разделять на 5 классов: хиломикроны, ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП, ЛПВП.

По электрофоретической подвижности ЛПОНП соответствуют пре-β-ЛП, ЛПНП –β-ЛП, ЛПВП – α-ЛП,а ХМ остаются на старте.

Апопротеины - это белки оболочки липопротеида, нековалентно связанные с фосфолипидами и холестерином. Апопротеины поддерживают структурную целостность липопротеидов, участвуют в процессах обмена между липопротеидами и отвечают за взаимодействие липопротеидов с их рецепторами.

АпоЛП способствуют формированию мицелл ЛП в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, служат лигандами для специфических рецепторов на поверхности плазматической мембраны клеток и кофакторами (активаторами и ингибиторами) процесса липолиза и метаболизма ЛП в сосудистом русле.

Образовавшиеся хиломикроны вначале секретируются в лимфатические капилляры. Затем по системе лимфатических сосудов с током лимфы они попадают в кровь. В плаз­ ме крови апопротеиновый состав хиломикронов изменяется за счет обмена с другими видами липопротеиновых частиц (ли­попротеины высокой плотности - ЛПВП) . В частности, на хи ломикроны поступает апопротеин С, который в дальнейшем необходим для активации их липолиза.

Превращения хиломикронов в плазме крови определяются главным образом действием фермента - липопротеинлипазы (ЛПЛ) . Этот фермент относится к семейству липаз. Он синтезируется в клетках мышечной и жировой ткани, но функцио­нирует на наружной поверхности эндотелиальных клеток, вы­стилающих изнутри стенку сосудов. ЛПЛ катализирует реакцию гидролиза триацилглицеридов в составе хиломикронов с отщеп­ лением радикалов жирных кислот в положениях 1 и 3, а так­же в положении 1 у фосфолипидов. Образующиеся в случае расщепления триацилглицеридов 2-моноацилглицериды впос­ледствии спонтанно изомеризуются, превращаясь в 1- или 3- моноацилглицериды, и подвергаются дальнейшему расщепле­нию с участием все той же ЛПЛ до глицерина и жирной кис­лоты. Так происходит до тех пор, пока количество триацил-глицеридов в составе липопротеиновых частиц не уменьшится до 20% от первоначального содержания.

Высвобождающиеся в процессе расщепления жирные кис­лоты связываются с альбумином плазмы крови и в таком ком­ плексе транспортируются к клеткам органов и тканей. Клетки поглощают жирные кислоты и используют их в качестве энер­ гетического топлива или строительного материала (синтез собственных липидов в клетках). Основными потреби­телями жирных кислот являются жировая и мышечная ткань.

В результате действия ЛПЛ хиломикроны разрушаются, а обломки этих частиц попадают в печень, где они подвергают­ся окончательному разрушению. В печени расщепляется как белковый компонент хиломикронов (до аминокислот), так и нерасщепленные или частично расщепленные триацилглице-риды, другие липиды. В этом процессе принимают участие печеночная липаза и другие ферменты.

Одновременно в печени интенсивно протекает синтез липидов из изначальных субстратов (уксусной кислоты, глицерина, жирных кислот и т. д.). Транспорт новосинтезированных липидов из печени в кровь, а оттуда - к органам и тканям осуществляют два других типа липопротеиновых час­тиц, формирующихся в печени, - липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП) . Принципы устройства этих частиц аналогичны тако­вым у хиломикронов. Разница состоит в том, что размеры ЛПОНП и еще более - ЛПВП меньше, чем у хиломикронов. Доля белкового компонента в их составе выше (10,4 и 48,8% от массы частицы соответственно), а содержание триацилглицеридов ниже (31,4 и 1,8% от массы соответственно). Вслед­ствие этого плотность ЛПОНП и ЛПВП выше, чем у хило­микронов.

Главным липидным компонентом ЛПОНП являются триацилглицериды. Однако в отличие от хиломикронов эти триацилглицериды синтезируются в клетках печени. Поэтому они называются эндогенными, в то время как в составе хиломик­ронов - экзогенными (поступившие с пищей). ЛПОНП секретируются из печени в кровь. Там липиды, находящиеся в их составе, подобно тому, как это было в случае хиломикронов, подвергаются расщеплению ЛПЛ. Высвобождающиеся жирные кислоты поступают в клетки органов и тканей.

Необходимо отметить, что уровень ЛПЛ в мышечной и жировой ткани колеблется таким образом, чтобы обеспечить максимальное поступление жирных кислот в клетки жировой ткани для их депонирования после приема пищи, а в период между приемами пищи - в клетки мышечной ткани для под­держания их функций. При этом в жировой ткани основным фактором, увеличивающим синтез каталитически активной ЛПЛ, является инсулин. Следовательно, гиперинсулинемия, ко­ торая способствует периоду всасывания продуктов перевари­вания пищи, будет сопутствовать повышенному поступлению продуктов расщепления триацилглицеридов из хиломикронов и ЛПОНП в жировую ткань для депонирования.

Основной путь образования ЛПНП - липолиз ЛПОНП с помощью ЛПЛ. Он происходит непосредственно в кровотоке. В ходе этой реакции образуется целый ряд промежуточных про­ дуктов или частиц, содержащих различные количества триа­цилглицеридов. Они получили суммарное название липопроте­ ины промежуточной плотности (ЛППП) . Дальнейшая судьба ЛППП может складываться двояким образом: они или посту­пают в печень из кровотока, или подвергаются дальнейшим превращениям (механизм их недостаточно выяснен), преобра­зуясь в ЛПНП.

Главным липидным компонентом ядра ЛПНП являются эфиры холестерина. ЛПНП - основное средство доставки хо­лестерина в клетки органов и тканей (рисунок). Сначала части­ца ЛПНП взаимодействует с одним из 15 000 рецепторов, специфичных к этим липопротеинам, на поверхности клетки. На следующем этапе связанная с рецептором частица ЛПНП подвергается поглощению клеткой. Внутри образовавшихся эндосом липопротеины отщепляются от рецепторов.

В дальнейшем ЛПНП поступают в лизосомы, где и разру­ шаются. В лизосомах происходит гидролиз эф и ровхо­лестерина , находившихся в составе ЛПНП. В результате образуется свободный холестерин или окисленные его формы. Свободный холестерин используется для различных целей: слу­ жит структурным компонентом клеточных мембран, субстра­том для синтеза стероидных гормонов и желчных кислот. Продукты же его окислительного превращения оказывают регуля торное воздействие на организм.

Контролирующие механизмы координируют использование внутри- и внеклеточных источников холестерина. При доста­ точном количестве ЛПНП клетки млекопитающих с помощью рецепторов преимущественно используют ЛПНП в качестве источника холестерина. В это время внутриклеточная система синтеза холестерина находится как бы в резерве, не функци­онирует в полную силу.

Важная роль в прицельной доставке липопротеинов к цен­трам их метаболизма принадлежит апопротеинам. Они опосре­ дуют взаимодействие липопротеинов с ферментами и рецеп­торами клеточной поверхности.

Обратный транспорт холестерина из периферических тканей к печени осуществляется посредством ЛПВП. Эти липопротеиновые частицы удаляют избыток свободного (неэте рифицированного) холестерина с поверхности клеток.

ЛПВП - это целый класс липопротеиновых частиц, кото­рые существенно отличаются друг от друга по липидному и апопротеиновому составу, размерам и функциям. Образуются ЛПВП в печени. Оттуда они секретируются в кровоток в «не­ зрелом» виде, т. е. имеют дисковидную форму. Такая форма обусловлена отсутствием у них ядра из нейтральных липидов. Основным их липидным компонентом являются фосфоли пиды.

Переход свободного холестерина из клеток на ЛПВП обус­ловлен разницей его концентраций на поверхности клеточ­ных мембран и липопротеиновых частиц. Следовательно, он продолжается до тех пор, пока не выровняется концентрация холестерина между донором (поверхность мембран) и акцеп­тором (ЛПВП). Поддержание градиента концентрации обеспечивается постоянным превращением свободного холестери­на, поступающего на ЛПВП, в эфиры холестерина. Эта реак­ция катализируется ферментом лецитин-холестеролацнлтранс феразой (ЛХАТ) . Образующиеся эфиры холесте­рина являются полностью гидрофобными соединениями (в отличие от свободного холестерина, у которого имеется гидроксильная группа, сообщающая ему гидрофильность). В силу своей гидрофобности эфиры холестерина теряют способность к диффузии и не могут вернуться обратно в клетку. Они формируют гидрофобное ядро внутри частиц, благодаря которо­му ЛПВП приобретают сферическую форму. В таком виде ЛПВП с током крови поступают в печень, где они подверга­ются разрушению.

Высвобождающиеся эфиры холестерина служат исходным субстратом для образования желчных кислот.

Перенос мембранных липидов от места их синтеза к месту назначения осуществляется при помощи двух процессов: 1) трансмембранного флип-флоп-перехода; 2) внутримембранного транспорта. Данные о скорости флип-флопа обсуждались в в связи с асимметрией мембраны. Скорость флип-флоп-перехода фосфолипидов особенно велика для тех мембран, в которых происходит биосинтез липидов; ее характерное время составляет величину порядка нескольких минут. Имеются данные о том, что этот процесс осуществляется при участии белков и, возможно, требует гидролиза АТР. Было также показано, что холестерол способен к быстрому спонтанному флип-флоп-переходу. Следовательно, транспорт через мембрану эндоплазматического ретикулума из цитозоля в просвет происходит довольно быстро.

В транспорте липидов от одной клеточной мембраны к другой участвуют несколько процессов. В разных случаях наиболее важным может оказаться какой-то один из них.

1. Самопроизвольный перенос липидов путем диффузии мономерных липидных единиц через водную фазу.

2. Диффузия липидов через постоянные или временные места соединения двух контактирующих мембран.

3. Транспорт с участием белков, катализируемый или белками, облегчающими высвобождение липидов из донорной мембраны, или липидсвязывающими белками.

4. Транспорт с участием везикул, при котором липиды, как и мембранные белки, транспортируются в ходе непрерывного отпочковывания и слияния с мембранами внутриклеточных везикул. Этот процесс может быть энергозависимым.

Рассмотрим вначале, что известно о самопроизвольной диффузии мембранных липидов между мембранами. Как показывают многочисленные исследования, липиды могут самопроизвольно перемещаться между моноламелляриыми везикулами или между фосфолипидными везикулами и биомембранамн. В большинстве случаев при этом происходит десорбция мономериых липидов с поверхности донорной мембраны и свободная диффузия через водную среду к акцепторной мембране. Лимитирующим этапом (по крайней мере при избытке акцепторных мембран) является высвобождение липидов из донорной мембраны. В этих условиях характерное время переноса зависит от величины свободной энергии десорбции. Ясно, что менее водорастворимые липиды (т. е. липиды с низкой критической концентрацией мицеллообразования) должны преодолевать при десорбции более высокий энергетический барьер, а следовательно, их перенос должен осуществляться медленнее. Скорость переноса зависит не только от гидрофобности переносимого липнда, но и от состава и физического состояния донорного бислоя.

Например, ганглиозид GM b находясь в фосфатидилхолиновых везикулах, существует в монодисперсном состоянии. Благодаря наличию гидрофильных полярных групп он не совершает флип-флоп-переходов через мембрану везикул, но характерное время его переноса везикулами составляет около 40 ч при 45 °С . Напротив, нейтральные ганглиозиды, лишенные остатков сиаловой кислоты (например, асиало-GMi), образуют в везикулах гелеобразный кластер, и характерное время их переноса составляет около 500 ч. Смесь холестерола и фосфолипидов в везикулах тоже образует сложные фазы, и это может влиять на кинетику переноса холестерола. Стабилизация холестерола в мембране могла бы происходить за счет благоприятных взаимодействий со специфическими фосфо-липидами, например со сфингомиелином.

Перенос новосинтезированного холестерола из эндоплазматиче-ского ретикулума в плазматическую мембрану осуществляется всего за 10 мин. На процесс оказывают влияние агенты, блокирующие биоэнергетические реакции в клетке, например цианид. Эти и другие данные свидетельствуют о том, что внутриклеточный транспорт холестерола является энерогозависимым процессом и протекает при участии везикул. В принципе он может перевесить любой спонтанный перенос. Однако единого мнения на этот счет не выработано. Серьезной проблемой является то, что оценки доли холестерола, присутствующего в плазматической мембране, от общего его количества в клетке сильно варьируют (от 25 до 95%). На первый взгляд кажется, что количество холестерола, поступающего в некоторые клетки и выходящего из них, можно оценить, используя данные о скорости самопроизвольной диффузии мономеров, однако неясно, пригодны ли в данном случае механизм спонтанного переноса и указанные скорости.

Характерное время переноса фосфолипидов из фосфолипидных везикул гораздо больше, чем холестерола. Например, для дипальмитоилфосфатидилхолина оно составляет 83 ч при 37° в случае везикул из димиристоилфосфатидилхолина. Скорость переноса фосфолипидов с помощью этого механизма слишком мала, чтобы соответствовать реальным скоростям межмембранного транспорта.

Липиды являются нерастворимыми в воде соединениями, поэтому для их переноса кровью необходимы специальные переносчики, растворимые в воде. Такими транспортными формами являются липопротеины плазмы крови, которые относятся к свободным липопротеинам (ЛП). Ресинтезированный жир в клетках кишечника, либо синтезированный жир в клетках других органов и тканей может быть транспортирован кровью только после включения в ЛП, где роль стабилизатора играют белки.

Мицеллы ЛП имеют наружный слой и ядро. Наружный слой состоит из белка, ФЛ и свободного ХС, которые имеют гидрофильные полярные группы и проявляют сродство к воде. Ядро формируется из ТГ и эфиров ХС. Все эти соединения, входящие в состав ядра, не обладают гидрофильными группами.

ЛП транспортируют: ФЛ, ТГ, холестерин. Могут транспортировать некоторые жирорастворимые витамины (А,D,Е,К). Выделяют 4 класса транспортных ЛП, которые отличаются друг от друга по химическому составу, размером мицелл и транспортируемым липидам. Поскольку они имеют разную плотность и скорость оседания в растворе NaCl, их разделяют на следующие группы:

ХМ – хиломикроны. Они образуются в стенке тонкого отдела кишечника;

ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности - образуются в стенке кишечника и печени;

ЛПНП – липопротеины низкой плотности - образуются в стенке кишечника, печени и эндотелии капилляров из ЛПОНП под действием липопротеидлипазы;

ЛПВП – липопротеины высокой плотности – образуются в стенке тонкой кишки и печени.

Таким образом, ЛП крови образуются и секретируются 2-мя видами клеток – энтероцитами и гепатоцитами. При электрофорезе белков сыворотки крови ЛП движутся в зоне a- и b-глобулинов, поэтому их по элекрофоретической подвижности могут обозначить как:

ЛПОНП – пре-b-ЛП

ЛПНП – b-ЛП

ЛПВП – a-ЛП

ХМ – как самые большие по размеру частиц и самые тяжёлые при электрофорезе не движутся и остаются на старте.

Принято считать, что ХМ отсутствуют в крови натощак, а синтезируются они в стенке тонкого кишечника особенно активно после приема жирной пищи. Они транспортируют в основном ТГ от клеток кишечника и жировых депо к клеткам органов и тканей. Имеют большие размеры мицелл и поэтому не проникают в стенки сосудов. Завершается распад ХМ через 10-12 часов после приема пищи под влиянием липопротеидлипазы печени, жировой ткани, эндотелия капилляров. Продукты гидролиза вовлекаются в клеточный метаболизм.

ЛПОНП и ЛПНП транспортируют преимущественно холестерин. Эти фракции приносят его в клетки органов и тканей, которые используют ХС для построения биомембран, для образования стероидных гормонов и витаминов группы D. Их ещё называют атерогенными фракциями (пре-b и b).

ЛПВП – осуществляют транспорт холестерина из клеток и тканей в печень, где он окисляется, превращаясь в желчные кислоты. Это антиатерогенная фракция.

ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП путём эндоцитоза поглощаются клетками печени, кишечника, почек, надпочечников, жировой ткани и разрушаются в лизосомах или микросомах.

Ресинтезированный жир в стенке кишечника соединяется с небольшим количеством белка и образует стабильные комплексные частицы, которые называются ХМ. Поскольку размеры частиц большие, то они не могут проникать из эндотелия клеток кишечника в кровяные капилляры. Они диффундируют в лимфотическую систему кишечника, а из неё в грудной проток и в кровеносное русло. Уже после приёма пищи через 1,5-2 часа начинают расти концевые ХМ, которые достигают максимума к 4-6 часу после приёма жирной пищи.

Активное поступление ХМ в печень, жировую ткань, где под влиянием ферментов липопртеидлипаз (регулируются гепарином) они распадаются с образованием глицерина и ВЖК. Часть ВЖК используется клетками, а часть с помощью транспортных белков крови. Завершается распад ХМ через 10-12 часов после приёма пищи.

Индекс атерогенности – соотношение ХС в ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП.

К атер = (ХСлпнп + ХСлпонп) / ХСлпвп. В норме индекс атерогенности 2-3, если же он выше 4, то очень велика вероятность развития атеросклероза.

Нарушения метаболизма липидов

Регуляция липидов в плазме крови. Транспорт липидов

Экзогенный путь. В стенке кишечника триглицериды и холестерин, находящиеся в составе пищи, включаются в большие липопротеиды (хиломикроны), которые попадают через лимфу в кровоток. Хиломикроны содержат апопротеин СП, активирующий липопротеидлипазу в капиллярах, высвобождая таким образом жирные кислоты и моноглицериды из хшюмикрона. Жирные кислоты проходят через клетки эндотелия в жировые или мышечные клетки. Остатки хиломикрона захватываются из крови печенью. В результате триглицериды доставляются в жировую ткань, а холестерин - в печень.

Эндогенный путь. Печень синтезирует триглицериды и выделяет их в кровь вместе с холестерином в форме липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). ЛПОНП - крупные частицы, они переносят в 5-10 раз больше триглицеридов, чем сложных эфиров холестерина; связанные с апопротеинами ЛПОНП переносят их в ткани, где липопротеидлипаза гидролизует триглицериды. Остатки ЛПОНП либо возвращаются в печень для повторного использования, либо преобразуются в липопротеиды низкой плотности (ЛПНП). ЛПНП доставляют холестерин в клетки, расположенные вне печени (клетки кортикального слоя надпочечников, лимфоциты, а также миоциты и клетки почки). ЛПНП связываются специфическими рецепторами, локализованными на поверхности клеток, а затем подвергаются эндоцитозу и перевариванию в лизосомах. Освобожденный холестерин участвует в синтезе мембран и метаболизме. Кроме того, некоторое количество ЛПНП разрушается фагоцитами«мусорщиками» в ретикулоэндотелиальной системе. В то время как в клеточных мембранах происходит обмен веществ, неэстерифицированный холестерин высвобождается в плазму, где связывается с липопротеидами высокой плотности (ЛПВП) и эстерифицируется жирными кислотами с помощью лецитинхолестеринацетилтрансферазы (ЛХ AT). Сложные эфиры холестерина ЛПВП превращаются в ЛПОНП и, в итоге, в ЛПНП. Посредством этого цикла ЛПНП доставляет холестерин в клетки, а холестерин возвращается из внепеченочных зон с помощью ЛПВП.

Гиперлипопротеидения (табл 1581)

У взрослых гиперлипопротеидемию определяют, когда содержание холестерина в плазме крови превышает 5,2 ммоль/л или содержание триглицеридов выше 2,2 ммоль/л. Изолированное повышение в плазме крови концентрации триглицеридов свидетельствует о повышении количества хиломикронов, ЛПОНП и (или) их остатков. Изолированная гиперхолестеринемия указывает на повышение ЛПНП. Повышение содержания как триглицеридов, так и холестерина вызвано увеличением хиломикронов или ЛПОНП, при этом отношение триглицериды/холестерин выше 5:1. С другой стороны, одновременное увеличение ЛПОНП и ЛПНП сопровождается отношением триглицериды/холестерин ниже 5:1 (табл. 1582).

Таблица 1581 Характеристика первичных гиперлипопротеидемий, вызванных мутацией одного гена

Примечание. ЛПЛ - липопротеидлипаза; ГЛП - гиперлипопротеидемия. Источник: Brown M.S., Goldstein J.L.: HPIM13, p.2061.

Семейный дефицит липопротеидлипазы

Редкое нарушение, передающееся по аутосомнорецессивному типу, возникающее при отсутствии или дефиците липопротеидлипазы, что замедляет метаболизм хиломикронов. Накопление хиломикронов в плазме крови вызывает рецидивирующие приступы панкреатита обычно еще в детстве. Ксантоматозные высыпания появляются на ягодицах, туловище и конечностях. Плазма крови имеет молочный вид (липемическая). Проявления исчезают, когда больной получает диету, с резким ограничением жиров (20 г в день). Ускорение атеросклероза не происходит.

Семейный дефицит апопротеина СП

Редкое нарушение, передающееся по аутосомнорецессивному типу, вызвано отсутствием апопротеина СП, эссенциального кофактора липопротеидлипазы. В результате накапливаются хиломикроны и триглицериды, вызывающие такие же нарушения, как и дефицит липопротеидлипазы. Диагностика требует установления отсутствия апопротеина СП с помощью электрофореза белков. Лечение требует диеты, свободной от жиров.

Семейная дисбеталипопротеидемия

Передается как мутация одного гена, но экспрессия требует дополнительного воздействия генетических и (или) факторов внешней среды. Повышение содержания холестерина и триглицеридов в плазме крови обусловлено накоплением частиц, подобных остаткам ЛПОНП. В выраженный атеросклеротический процесс вовлечены коронарные, внутренние сонные артерии и абдоминальный отдел аорты; рано возникают ИМ, перемежающаяся хромота и гангрена. Выражены ксантомы кожи, полосатые ксантомы ладоней, а также узловатые или узловатоэруптивные ксантомы. Содержание триглицеридов и холестерина повышено в одинаковой степени. Диагноз устанавливают, выявляя широкую бетаполосу при электрофорезе. Лечение включает клофибрат либо гемфиброзил. При сопутствующих гипотиреозе или сахарном диабете проводят их лечение.

Таблица 1582 Виды гиперлипопротеидемий

* ГЛП - гиперлипопротеидемия.

Источник: Brown M. S., Goldstein J. L: HPIM13, р.2060.

Семейная гиперхолестеринемия

Передается по аутосомнодоминантному типу, встречается с частотой 1:500. У гетерозиготных находят 2 - и 3кратное повышение содержания холестерина и ЛПНП в плазме крови. Ускоренное течение атеросклероза ведет к ранним ИМ, особенно у мужчин. Часты ксантомы сухожилий и ксантелазмы роговицы. Диагноз предполагают при изолированной гиперхолестеринемии и нормальном содержании триглицеридов. Необходимо сделать все для нормализации содержания холестерина в плазме крови. Лечение заключается в назначении гипохолестериновой диеты, а также смол, связывающих желчные кислоты (холестирамин или колестипол), и ингибиторов ГМГКоАредуктазы (ловастатин, провастатин, симвастатин).

Семейная гипертриглицеридемия

Передается по аутосомнодоминантному типу, при этом увеличение ЛПОНП в плазме крови повышает содержание триглицеридов от 2,2 до 5,5 ммоль/л. Характерны ожирение, гипергликемия и гиперинсулинемия. Сахарный диабет, употребление алкоголя, оральных контрацептивов, а также гипотиреоз ухудшают состояние. Ввиду ускорения атеросклеротического процесса следует предпринять энергичное устранение всех способствующих факторов, в том числе, резко снизить потребление насыщенных жиров. При неэффективности диетических мероприятий назначают клофибрат или гемфиброзил.

Множественная гиперлипидемия липопротеидного типа

Наследственное нарушение, сопровождающееся различными изменениями липопротеидов у пораженных лиц, включая гиперхолестеринемию (ГЛП типа 2а), гипертриглицеридемию (тип 4) или одновременно гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию (тип 26). Атеросклеретический процесс ускорен. Терапия направлена на коррекцию ведущего нарушения липидов. В диете ограничивают продукты, содержащие жиры и холестерин, запрещают прием алкоголя и оральных контрацептивов. Клофибрат или гемфиброзил снижают содержание триглицеридов; ионообменные смолы, связывающие желчные кислоты, могут быть назначены вместе с ловастатином при повышении концентрации холестерина.

Вторичные гиперлипопротеидемии (ГЛП)

Сахарный диабет, алкоголь, оральные контрацептивы и гипотиреоз могут вызвать либо вторичную ГЛП, либо ухудшение предшествовавшей ГЛП. В любом случае устранение причины или состояния, способствующего обострению, является важным элементом лечения.

Лечение

Возможности медикаментозного лечения представлены в табл. 1583.

Таблица 1583 Гиполипидемические средства