В биохимии и фармакологии, рецептор представляет собой молекулу белка, обычно встроенную в плазматическую мембрану поверхности клетки, которая принимает химические сигналы извне клетки. Когда такие химические сигналы связываются с рецептором, они вызывают некоторую форму клеточного/тканевого ответа, например, изменение электрической активности клетки. В этом смысле, рецептор представляет собой молекулу белка, которая распознает и реагирует на эндогенные химические сигналы, например, ацетилхолиновый рецептор распознает и реагирует на его эндогенный лиганд, ацетилхолин. Однако иногда этот термин также используется в фармакологии для других белков, на которые воздействуют лекарственные препараты, таких как ферменты, перевозчики и ионные каналы. Рецепторные белки встраиваются в плазматические мембраны клетки; вне клетки (рецепторы клеточной поверхности), в цитоплазму (цитоплазматические рецепторы), или в ядро (ядерные рецепторы). Молекула, которая связывается с рецептором, называется лигандом, и может представлять собой пептид (короткий белок) или другую маленькую молекулу, такую как нейромедиатор, гормон, фармацевтическое лекарство или токсин. Эндогенно обозначенная молекула для конкретного рецептора называется его эндогенным лигандом. Например, эндогенным лигандом для никотинового ацетилхолинового рецептора является ацетилхолин, однако рецептор также может активироваться никотином и блокироваться кураре. Каждый рецептор связан с конкретным клеточным биохимическим путем. Несмотря на то, что в большинстве клеток находится огромное количество различных рецепторов, каждый рецептор связывается только с лигандами конкретной структуры, по аналогии с замком определенной формы, к которому подходят только строго определенные ключи. При связывании лиганда с соответствующим рецептором, он активирует или ингибирует ассоциированные биохимические реакции рецептора.
Структура
Структуры рецепторов очень разнообразны, и в целом их можно разделить на следующие категории:
Тип 1: L (ионотропные рецепторы)
Эти рецепторы обычно являются мишенями для быстрых нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин (никотин) и ГАМК. Активация этих рецепторов приводит к изменениям в движении ионов через мембрану. Эти рецепторы имеют гетеро-структуру. Каждая субъединица состоит из внеклеточного лиганд-связывающего домена и трансмембранного домена, а трансмембранный домен, в свою очередь, включает в себя четыре трансмембранных альфа-спиралей. Полости связывания лиганда расположены на границе раздела между субъединицами.
Тип 2: G-протеин-связанные (метаботропные) рецепторы
Это наиболее многочисленное семейство рецепторов, включающее в себя рецепторы для ряда гормонов и медленных передатчиков, например, дофамин, метаботропный глутамат. Эти рецепторы состоят из семи трансмембранных альфа-спиралей. Петли, соединяющие альфа спирали, образуют внеклеточные и внутриклеточные домены. Участки связывания больших пептидных лигандов, как правило, находится во внеклеточном домене, тогда как участки связывания небольших непептидных лигандов часто расположены между семью альфа-спиралями и одной внеклеточной петлей. Эти рецепторы соединены с различными внутриклеточными эффекторными системами с помощью G-белков.
Тип 3: рецепторы, связанные и родственные с киназой
Эти рецепторы состоят из внеклеточного домена, содержащего лиганд-связывающий участок и внутриклеточный домен, часто с ферментативной функцией, и связаны с одной трансмембранной альфа-спиралью, например, рецептор инсулина.
Тип 4: ядерные рецепторы
Несмотря на свое название, ядерные рецепторы в действительности находится в цитозоле и мигрируют в ядро после связывания с их лигандами. Они состоят из С-концевого лиганд-связывающего участка, ядерного ДНК-связывающего домена и N-концевого домена, который содержит участок AF1 (функции активации 1). Участок ядра имеет два цинковых отростка, отвечающих за распознавание последовательностей ДНК, специфичных для данного рецептора. N-терминал взаимодействует с другими факторами клеточной транскрипции лиганд-независимым образом и, в зависимости от этих взаимодействий, может изменять связывание / активность рецептора. Примерами таких рецепторов являются стероидные рецепторы и рецепторы гормонов щитовидной железы. Мембранные рецепторы могут быть выделены из клеточных мембран в результате сложных процедур извлечения с использованием растворителей, детергентов и / или методов аффинной очистки. Структура и активность рецепторов могут быть изучены с помощью биофизических методов, таких как рентгеновская кристаллография, ЯМР, круговой дихроизм и двойная поляризационная интерферометрия. Методы компьютерного моделирования динамического поведения рецепторов используются для лучшего понимания механизма их действия.
Связывание и активация
Связывание лиганда – это равновесный процесс. Лиганды связываются с рецепторами и отталкиваются от них в соответствии с законом действия масс. Одним из показателей того, насколько хорошо молекула подходит к рецептору, является аффинность связывания, которая находится в обратной зависимости от константы диссоциации Kd. Если молекула хорошо подходит к рецептору, она обладает высоким сродством и низкой Kd. Конечный биологический ответ (например, вторичный каскад ответов, сокращение мышц), достигается только после активации значительного количества рецепторов. Сродство – это показатель того, с какой легкостью лиганд связывается с рецептором. Эффективность – это показатель, демонстрирующий то, как связанный лиганд активирует рецептор.
Агонисты против антагонистов
Не каждый лиганд, который связывается с рецептором, может его активировать. Существуют следующие классы лигандов:
(Полные) агонисты способны активировать рецептор, вызывая максимальную биологическую реакцию. Естественный эндогенный лиганд, обладающий наибольшей эффективностью для данного рецептора, по определению, является полным агонистом (100% эффективность).
Частичные агонисты не способны активировать рецепторы с максимальной эффективностью, даже при максимальном связывании, вызывая в результате частичные ответы, по сравнению с полными агонистами (эффективность от 0 до 100%).
Антагонисты связываются с рецепторами, но не активируют их. Это приводит к блокаде рецепторов, ингибированию связывания агонистов и обратных агонистов. Антагонисты рецепторов могут быть конкурентными (или обратными), и конкурировать с агонистом в отношении рецептора, или же они могут быть необратимыми антагонистами, которые образуют ковалентные связи с рецептором и полностью блокируют его. Примером необратимого антагониста является ингибитор белкового насоса Омепразол. Эффекты необратимого антагонизма можно отменить только путем синтеза новых рецепторов.
Обратные агонисты снижают активность рецепторов, ингибируя их конститутивную активность (отрицательная эффективность).
Аллостерические модуляторы: не связываются с участком связывания агонистов на рецепторе, а связываются вместо этого с конкретными аллостерическими участками связывания, с помощью которых они изменяют действие агониста, например бензодиазепины (BZDs) связываются с бензодиазепиновыми участками на ГАМК-А рецепторах и усиливают действие эндогенного ГАМК.
Обратите внимание, что идея агонизма и антагонизма рецепторов относится только к взаимодействию между рецепторами и лигандами, а не к их биологическим эффектам.
Конститутивная активность рецептора
Рецептор, который способен осуществлять свою биологическую реакцию в отсутствие связанного лиганда, демонстрирует так называемую «конститутивную активность». Конститутивная активность рецептора можно заблокировать с помощью обратного агониста. Препараты против ожирения Rimonabant и Tarannabant являются обратными агонистами каннабиноидного рецептора CB1 и, несмотря на то, что оба препарата эффективно снижали вес, они были изъяты с рынка, в связи с высоким уровнем заболеваемости депрессией и тревогой, которые, предположительно, были связаны с торможением конституитивной активности каннабиноидных рецепторов. Мутации в рецепторах, приводящие к увеличению конституитивной активности, лежат в основе некоторых наследственных заболеваний, таких как преждевременное половое созревание (в связи с мутациями рецепторов лютеинизирующего гормона) и гипертиреоз (в связи с мутациями рецепторов тиреотропного гормона).
Теории взаимодействия лекарственных препаратов с рецепторами
Теория оккупации
Центральной догмой фармакологии рецепторов является то, что эффект препарата прямо пропорционален количеству оккупированных рецепторов. Кроме того, действие препарата прекращается при распаде комплекса препарат-рецептор. Для описания действие лигандов, связанных с рецепторами, Арьенс и Стивенсон ввели понятия «сродство» и «эффективность».
Сродство: способность препарата связываться с рецептором, создавая препарат-рецепторный комплекс
Эффективность: способность комплекса препарат-рецептор инициировать реакцию
Теория интенсивности
В отличие от теории оккупации, теория интенсивности предполагает, что скорость активации рецепторов прямо пропорциональна общему количеству взаимодействий препарата с его рецепторами в единицу времени. Фармакологическая активность прямо пропорциональна темпам диссоциации и ассоциации, а не количеству оккупированных рецепторов заняты:
Агонист: препарат с быстрой ассоциацией и быстрой диссоциацией
Частичный агонист: препарат с промежуточной ассоциацией и промежуточной диссоциацией
Антагонист: препарат с быстрой ассоциацией и медленной диссоциацией
Теория индуцированного ответа
Как только лекарственное средство находит рецептор, рецептор изменяет конформацию своего участка связывания, создавая комплекс лекарственное средство-рецептор.
Запасные рецепторы
В некоторых системах рецепторов, например, ацетилхолина в нервно-мышечных соединениях в гладких мышцах, агонисты способны вызывать максимальный ответ на очень низких уровнях оккупации рецепторов (<1%). Таким образом, система имеет запасные рецепторы или резервные рецепторы. Это свойство обеспечивает экономичность производства и высвобождения нейромедиаторов.
Регулирование рецепторов
Клетки могут увеличить (активировать) или уменьшить (подавить) количество рецепторов к определенному гормону или нейромедиатору, изменяя его чувствительность к этой молекуле. Это представляет собой локально действующий механизм обратной связи.
Изменение конформации рецептора, при котором, например, связывание агониста не активирует рецептор. Это можно наблюдать с рецепторами ионных каналов.
Отторжение рецепторных эффекторных молекул наблюдается с G-белковым рецептором.
Секвестрация (интернализация) рецепторов, например, в случае гормональных рецепторов.
Роль рецепторов в развитии генетических нарушений
Многие генетические нарушения связаны с наследственными дефектами генов рецепторов. Часто трудно определить, что является причиной заболевания: нефункциональность рецептора или недостаточный уровень производства гормона. Эти заболевания - «псевдо-гипо» группа эндокринных расстройств, при которых предполагаемое уменьшение гормонального уровня в действительности связано с тем, что рецептор не отвечает в достаточной степени на гормон.
Агонисты могут быть эндогенными (например, гормоны и нейротрансмиттеры) и экзогенными (лекарства). Эндогенные агонисты в норме производятся внутри организма и опосредуют функцию рецептора. К примеру, дофамин является эндогенным агонистом дофаминовых рецепторов .
Физиологическим агонистом называется вещество, вызывающее аналогичный отклик, но действующее на иной рецептор.
Спектр эффектов
Агонисты различаются по силе и направлению физиологического ответа, вызываемого ими. Данная классификация не связана с аффинностью лигандов и опирается лишь на величину отклика рецептора.
Механизм
Если для активации рецептора требуется взаимодействие с несколькими различными молекулами, последние называются коагонистами. В качестве примера можно привести NMDA-рецепторы , активирующиеся при одновременном связывании глутамата и глицина .
Необратимым агонист называют в случае, если после связывания с ним рецептор становится постоянно активированным. В данном случае не имеет значения, образует ли лиганд ковалентную связь с рецептором либо взаимодействие является нековалентным, но чрезвычайно термодинамически выгодным.
Селективность
Селективным агонист называют в том случае, если он активирует лишь один конкретный рецептор либо подтип рецепторов. Степень селективности может различаться: дофамин активирует рецепторы пяти различных подтипов, но не активирует серотониновые рецепторы . В настоящее время встречаются экспериментальные подтверждения возможности различного взаимодействия одних и тех же лигандов с одними и теми же рецепторами: в зависимости от условий одно и то же вещество может быть полным агонистом, антагонистом или обратным агонистом.
Неодинаково действуют на различные типы опиоидных рецепторов.
Пентазоцин – агонист дельта- и каппа-рецепторови антагонист мю-рецепторов. Уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия. Редко вызывает развитие лекарственной зависимости (не вызывает эйфорию, может вызвать дисфорию). Меньше, чем морфин угнетает дыхание. При введении пентазоцина лицам с лекарственной зависимостью к наркотическим анальгетикам у них развивается абстиненция.
Буторфанол – каппа-агонист, мю-антагонист. Активнее морфина в 3-5 раз. Реже вызывает лекарственную зависимость и меньше угнетает дыхание. Может вводится в/в, в/м, интраназально.
Налбуфин – агонист каппа- и антагонист мю-рецепторов. По активности соответствует морфину, меньше угнетает дыхание, лекарственную зависимость вызывает редко.
Бупренорфин – частичный агонист мю- и каппа- и антагонист дельта-рецепторов. По анальгетической активности несколько превосходит морфин и действует более продолжительно (6 ч). Меньше угнетает дыхание. Редко вызывает наркоманию. Вводят парентерально и сублингвально. Не применяется у детей до 12 лет.
неопиоидные анальгетики центрального действия
Производные парааминофенола (аналина): парацетамол .
Агонист α 2 – адрено- иI 1 -имидазолиновых рецепторовклонидин .
Антидепрессанты амитриптилин и имизин . Угнетают нейрональный захват серотонина в нисходящих путях, контролирующих задние рога спинного мозга. Эффективны при хронических болях, а в сочетании с антипсихотическими средствами – и при сильных болях.
Азота закись проявляет эффект в субгипнотических концентрациях и может быть использована для купирования сильных болей в течение нескольких часов.
Антагонист ВАК кетамин .
Противогистаминные средства (димедрол) , возможно участвуют в центральной регуляции проведения и восприятия боли.
Противоэпилептические средства карбамазепин, натрия вальпроат применяются при хронических болях (невралгия тройничного нерва).
ГАМК-миметические средства баклофен .
Гормоны соматостатин и кальцитонин .
Парацетамол (панадол, эффералган, тайленол, колдрекс, ибуклин):
а) угнетает образование простагландинов в ЦНС, т.к. ингибирует ЦОГ-3,
б) активирует тормозные импульсы из околоводопроводного серого вещества,
в) оказывает угнетающее влияние на таламические центры боли,
г) усиливает освобождение эндорфинов.
Оказывает умеренное обезболивающее и жаропонижающее действие. Не имеет противовоспалительного эффекта, поскольку практически не нарушает синтез ПГ в периферических тканях. Обычно препарат хорошо переносится. Не оказывает повреждающего действия на слизистую оболочку желудка, не вызывает диспепсию, и не снижает агрегацию тромбоцитов, не вызывает геморрагического синдрома.
Однако парацетамол имеет малую широту терапевтического действия. При остром отравлении парацетамолом отмечается токсическое поражение печени и почек, энцефалопатия, отек мозга (развивается через 24-48 часов) . Это связано с накоплением токсичного метаболита ацетилбензохинонимина, который инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. У детей до 12 лет препарат менее токсичен, чем у взрослых, так как преимущественно подвергается сульфатации, поскольку недостаточна система ЦХ Р-450. Противоядиями являются ацетилцистеин (стимулирует образование глютатиона в печени) и метионин (стимулирует процесс конъюгации).
Применяется для устранения лихорадки и различных видов боли.
Характеристики агонистов
Агонисты могут быть эндогенными (например, гормоны и нейротрансмиттеры) и экзогенными (лекарства). Эндогенные агонисты в норме производятся внутри организма и опосредуют функцию рецептора. К примеру, дофамин является эндогенным агонистом дофаминовых рецепторов .
Физиологическим агонистом называется вещество, вызывающее аналогичный отклик, но действующее на иной рецептор.
Спектр эффектов
Спектр эффектов агонистов
Агонисты различаются по силе и направлению физиологического ответа, вызываемого ими. Данная классификация не связана с аффинностью лигандов и опирается лишь на величину отклика рецептора.
Суперагонист - соединение, способное вызывать более сильный физиологический ответ, чем эндогенный агонист. Полный агонист - соединение, вызывающее такой же отклик, как эндогенный агонист (например, изопреналин , агонист β-адренорецепторов). В случае меньшего отклика соединение называют частичным агонистом (например, арипипразол - частичный агонист дофаминовых и серотониновых рецепторов).
В случае, если у рецептора имеется базальная (конститутивная) активность, некоторые вещества - обратные агонисты - могут уменьшать её. В частности, обратные агонисты рецепторов ГАМК A обладают анксиогенным или спазмогенным действием, однако могут усиливать когнитивные способности .
Механизм
Если для активации рецептора требуется взаимодействие с несколькими различными молекулами, последние называются коагонистами. В качестве примера можно привести NMDA-рецепторы , активирующиеся при одновременном связывании глутамата и глицина .
Необратимым агонист называют в случае, если после связывания с ним рецептор становится постоянно активированным. В данном случае не имеет значения, образует ли лиганд ковалентную связь с рецептором либо взаимодействие является нековалентным, но чрезвычайно термодинамически выгодным.
Селективность
Селективным агонист называют в том случае, если он активирует лишь один конкретный рецептор либо подтип рецепторов. Степень селективности может различаться: дофамин активирует рецепторы пяти различных подтипов, но не активирует серотониновые рецепторы . В настоящее время встречаются экспериментальные подтверждения возможности различного взаимодействия одних и тех же лигандов с одними и теми же рецепторами: в зависимости от условий одно и то же вещество может быть полным агонистом, антагонистом или обратным агонистом.
Активность
Примечания
Wikimedia Foundation . 2010 .
Синонимы :Смотреть что такое "Агонист" в других словарях:
- (этим. см. пред. слово). Боец. Словарь иностранных слов, вошедших в состав русского языка. Чудинов А.Н., 1910. АГОНИСТ греч. agonistes, от agon, борьба. Противник, гонитель мнений. Объяснение 25000 иностранных слов, вошедших в употребление в… … Словарь иностранных слов русского языка
Сущ., кол во синонимов: 3 боец (39) гонитель (5) противник (26) Словарь синонимов ASIS … Словарь синонимов
агонист - Небольшие белки или органические молекулы, связывающиеся с определенными клеточными белками, которые являются рецепторами, вызывают их конформационные изменения, что усиливает действие горомонов, медиаторов и др… … Справочник технического переводчика
АГОНИСТ - 1. Мышца, которая сокращается и действует в противоположном направлении по сравнению с другой мышцей, антагонистом; при сгибании локтя, например, бицепс – агонист, а трицепс – антагонист. См. мышцы антагонисты. 2. Любое лекарственное средство,… … Толковый словарь по психологии
агонист - (грч agonistes) кај старите Грци борец, мегданџија, натпреварувач во витешки игри … Macedonian dictionary
АГОНИСТ - (agonist) 1. Prime mover мышца, за счет сокращения которой происходит определенное движение той или иной части тела. Сокращение мышцы агониста сопровождается расслаблением противодействующей ей мышцы антагониста. 2. Лекарственный препарат или… … Толковый словарь по медицине
Рецепторы (от лат. recipere - получать) представляют собой биологические макромолекулы, которые предназначены для связывания с эндогенными лигандами (нейротрансмиттерами, гормонами, факторами роста). Рецепторы могут взаимодействовать также с экзогенными биологически активными веществами, в т.ч. и с лекарственными.
При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором развивается цепь биохимических превращений, конечным итогом которых является фармакологический эффект.
Выделяют четыре типа рецепторов:
1. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они связаны с плазматической мембраной клеток, фосфорилируют белки клеток и изменяют их активность. По такому принципу устроены рецепторы к инсулину, лимфокинам, эпидермальному и тромбоцитарному факторам роста.
2. Рецепторы, осуществляющие контроль за функцией ионных каналов. Рецепторы ионных каналов обеспечивают проницаемость мембран для ионов. Н-холинорецепторы, рецепторы глутаминовой и аспарагиновой кислот увеличивают проницаемость мембран для ионов + + 2+
Na , K , Ca , вызывая деполяризацию и возбуждение функции клеток. ГАМКА-рецепторы, глициновые рецепторы увеличивают проницаемость - мембран для Cl , вызывая гиперполяризацию и торможение функции клеток.
3. Рецепторы, ассоциированные с G-белками. При возбуждении этих рецепторов влияние на активность внутриклеточных ферментов опосредуется через G-белки. Изменяя кинетику ионных каналов и 2+ синтез вторичных мессенджеров (цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАГ, Са), G-белки регулируют активность протеинкиназ, которые обеспечивают внутриклеточное фосфорилирование важных регуляторных белков и развитие разнообразных эффектов. К числу таких рецепторов
относятся рецепторы для полипептидных гормонов и медиаторов (м-холинорецепторы, адренорецепторы, гистаминовые рецепторы). Рецепторы 1-3 типов локализованы на цитоплазматической мембране.
4. Рецепторы - регуляторы транскрипции ДНК. Эти рецепторы являются внутриклеточными и представляют собой растворимые цитозольные или ядерные белки. С такими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны. Функция рецепторов - активация или ингибирование транскрипции генов.
Рецепторы, обеспечивающие проявление действия определенных веществ, называют специфическими.
Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами. Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Если агонист, взаимодействуя с рецепторами, вызывает максимальный эффект, то это полный агонист. В отличие от последнего частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта.
Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляции, называют антагонистами. Их внутренняя активность равна нулю. Их фармакологические эффекты обусловлены антагонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами), а также с экзогенными веществами-агонистами. Если они оккупируют те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах; если другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то говорят о неконкурентных антагонистах.
